执业药师备考考点：药物化学 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂

2014年

(1)3，5-二羟基羧酸是产生酶抑制活性的必需结构，含有内酯的化合物须经水解才能起效，可看作前体药物。

(2)3，5-二羟基的绝对构型必须与洛伐他汀中3，5-二羟基的构型一致。

(3)改变c-5与环系之间两个碳的距离会使活性减弱或消失。

(4)在C-6和c-7间引入双键会使活性增加或减弱。当结构中环系为环A或某些杂环时，C-6和c-7问为非双键结构对活性有利;为其他环系时，C-6和C-7问引入双键结构对活性有利。

环A部分：

(5)十氢化萘环与酶活性部位结合是必需的，若以环己烷基取代，则活性是其l/10000。

(6)酯侧链的立体化学对活性影响不大，若酯转换为醚则活性降低。

(7)在2位引入甲基可增加活性。

(8)当R1为-羟基时可增加亲水性，对某些细胞显专属性。

(9)W、x、Y可以为碳或氮，n为0或1。

(10)4-氟苯基与中心芳环不能共平面。

(11)当R为芳烃时比R为烷烃时的亲脂性和抑制活性高。

2.他汀类药物的副作用

西立伐他汀(Cerivastatin)予1997年上市，虽然其降血脂作用较好，但由于引起横纹肌溶解的副作用而撤出市场的。横纹肌溶解是一种罕见的骨骼肌衰弱，严重者会导致死亡。实际上，所有他汀类药物可能均有一定程度的横纹肌溶解副作用，而西立伐他汀相关的引起危及生命的横纹肌溶解病例报告频率明显地比其他他汀类药物更频繁。

他汀类的代表药物 ：

洛伐他汀(Lovastatin)为白色或类白色结晶或结晶性粉末，无臭，无味。在三氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中易溶，在丙酮中溶解，在乙醇、乙酸乙酯或乙腈中略溶，在水中不溶。本品结构中有8个手性中心，有旋光性，其比旋度[]D25+323℃(c=0.5，乙腈)。

本品在贮存过程中，其六元内酯环(吡喃环)上羟基会发生氧化反应生成二酮吡喃衍生物。本品的水溶液，在酸碱催化下，内酯环可迅速水解，产物为羟基酸，是性质较稳定的化合物，也是体内作用的活性形式。

洛伐他汀可竞争性抑制HMGGoA还原酶，选择性高，能显著降低LDL水平，并能提高血浆中 HDL水平。临床上用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症，也可用于缺血性脑卒中的防治。

辛伐他汀(Simvastatin)是洛伐他汀结构改造而得的药物。为白色或类白色粉末或结晶性粉末，在乙醇或甲醇中易溶，在水中不溶。

临床上用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症，也可用于冠心病和缺血性脑卒中的防治。

氟伐他汀钠(Fluvastatin Sodium)是用芳环替代洛伐他汀分子中的双环，并将内酯环打开得到氟伐他汀钠。本品是第一个通过全合成得到的他汀类药物。本品的水溶性好，作用和其他他汀类药物相似。

阿托伐他汀钙(Atorvastatin Calcium)也是全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，具有二羟基戊酸侧链，而刚性部分改成了多取代的吡咯环。

临床上用于各型高胆固醇血症和混合型高脂血症，也可用于冠心病和脑卒中的防治。本品可降低心血管病的总死亡率，亦适用于心肌梗死后不稳定型心绞痛及血管重建术后。