执业药师备考考点：药物化学孕激素类及相关药物

2014年执业药师考试药理学考点，中国医考网为您整理编辑

孕激素和甾体避孕药 ：

1.孕激素的结构 　

孕激素在化学结构上属于孕甾烷类，3位和20位带有羟基或羰基。内源性孕激素以黄体酮活性最强。此外，还有17-羟基黄体酮、5-孕甾烷-3，20a-二醇和孕烯醇酮等，但活性都比黄体酮弱得多。

2.孕激素的稳定性及代谢特点

黄体酮极易在肝脏代谢，主要代谢产物是5-孕甾烷-3，20a-二醇，代谢过程包括了4、5位双键的还原，3位、20位羰基的还原和6位-羟基化的产物。由于黄体酮口服后被迅速代谢失活，所以只能肌内注射油剂或使用栓剂。因此口服有效就成为当初孕激素类药物研究的初级目标。在6位及l7位引入基团，因立体障碍可使黄体酮代谢受阻，可极大地延长体内半衰期，并具有口服活性，如己酸羟孕酮。在6位引入双键、卤素或甲基还可增强活性，得到一批黄体酮衍生物类强效口服孕激素药物，如醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮等。

3.雄激素结构改造得到的甾体避孕药

在对睾酮进行结构改造以寻找口服有效的雄激素时，意外发现在睾酮引入17a-乙炔基导致雄激 素活性减弱而具有孕激素活性，且口服有效。此化合物为炔孕酮(妊娠素)，口服活性比黄体酮强l5倍。接着发现，炔孕酮的19-CH3并非孕激素活性所必需，将其去除后得到的炔诺酮，口服孕激素活性增强5倍，而雄激素活性进一步降低一半。将炔诺酮酯化后成为前药，如醋酸炔诺酮和庚酸炔诺酮，具有长效作用，后者油剂注射一次可持效l个月。在炔诺酮的l8位延长一个甲基得到炔诺孕酮，活性比炔诺酮增强l0倍以上，是目前此类药物的典型代表。当初得到的是消旋体，后发现其右旋体是无效的，而左旋体才是活性异构体，称左炔诺孕酮。现在已经形成了睾酮衍生物类口服孕激素药物。

4.孕激素类代表药物

黄体酮CProgesterone)为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，无味。在三氯甲烷中极易溶解，在乙醇、乙醚或植物油中溶解，在水中不溶。

抗孕激素类药物：

与孕激素竞争其受体并阻断其作用的化合物即为孕激素受体拮抗剂，也称为抗孕激素。此类药物与前列腺素类药物配合使用，用于终止早期妊娠。

米非司酮(Mifepristone)是第一个孕激素受体拮抗剂，从孕激素受体激动剂炔诺酮结构修饰而得。与炔诺酮相比，在三个位置上进行了变化：在 11位增加二甲氨基苯基，导致由炔诺酮这一孕激素转变为抗孕激素;17位由丙炔基代替传统的乙炔基，除保持口服活性外，丙炔基还比乙炔基更加稳定;引入了△9，10，使整个甾体母核共轭性增加。这些结构特点，使米非司酮具有独特的药代动力学性质，表现为较长的消除半衰期，平均为34h，以及血药峰值与剂量无明显关系。

米非司酮口服有效，生物利用度高，服药后1～3h达血浆浓度峰值。血浆蛋白结合率达98%，因此清除慢，半衰期20～40h。米非司酮在肝脏代谢，有明显首过效应，产物为Ⅳ一去甲基米非司酮、N一双去甲基米非司酮和丙炔基羟化物。其中主要代谢产物N-去甲基米非司酮保留约1/3活性。

米非司酮竞争性地作用于孕激素和皮质激素受体，因而具有抗孕激素和抗皮质激素的作用，与子宫内膜上孕激素受体的亲和力比黄体酮高出5倍左右。妊娠早期使用可诱发流产，抗早孕时与前列腺素类药物合用，如口服200mg米非司酮后，再口服lmg米索前列醇对早孕妇女可获得90%～95%的完全流产率。临床主要作为非手术性抗早孕药，用于终止停经49d内的妊娠，还用于引产和妇科手术及紧急避孕。