执业药师备考考点：药物化学 镇痛药

2014年执业药师考试药理学考点，中国医考网为您整理编辑

作用于阿片受体的镇痛药 ：

(一)吗啡生物碱

盐酸吗啡(Morphine Hydrochloride)从植物罂粟(papaver somniferum)的浆果浓缩物即阿片中可提取得到粗品吗啡，经精制后成盐酸盐，供作药用。

吗啡是具有菲环结构的生物碱，是由5个环稠合而成的复杂立体结构，含有5个手性中心，5个手性中心分别为5R，6S，9R，13S，14R。5个环稠合的方式为：B/C环呈顺式，C/D环呈顺式，C/E环呈反式，这样的稠合方式使吗啡环的立体构象呈T型。有效的吗啡构型是左旋吗啡，其水溶液的[]一 98。而右旋吗啡则完全没有镇痛及其他生理活性。左旋吗啡对所用的疼痛都有效，但是容易成瘾。左旋吗啡还具有呼吸抑制、血压降低、恶心、呕吐、便秘、排尿困难等副作用。

(二)半合成镇痛药

自1833年吗啡用于临床后，其副作用逐步显现出来。尤其在连续使用时易产生耐受和成瘾性。另外，在治疗剂量时还可造成呼吸抑制、血压降低、恶心、呕吐、便秘、排尿困难及嗜睡等。因此，对吗啡进行结构改造，以寻找成瘾性小、不良反应少的替代品。

(三)合成镇痛药

合成镇痛药按化学结构类型主要可分为：吗啡喃类、苯吗喃类、哌啶类和氨基酮类。

其他合成镇痛药：

盐酸布桂嗪(Bucinnazine Hydrochloride)又名强痛定，是阿片受体的激动一拮抗剂。本品镇痛作用约为吗啡的1/3，显效速度快，一般注射后lomin起效。临床上用于各种疼痛，如神经痛、手术后疼痛、腰痛、灼烧后疼痛、排尿痛及肿瘤痛。偶有恶心或头晕、困倦等，停药后即消失，连续使用本品可致耐受和成瘾，故不可滥用。

盐酸曲马多(Tramadol Hydrochloride)是微弱的阿片受体激动剂，结构中2-[(二甲氨基)甲基]与1-(3-甲氧基苯基)呈反式，曲马多分子中有两个手性中心，临床用其外消旋体。(+)-曲马多主要抑制5-HT(5-羟色胺)重摄取，同时为弱受体激动剂，对受体的亲和性约相当吗啡的l/3800，而(-)- 曲马多是去甲肾上腺素重摄取抑制剂和肾上腺素2受体激动剂，()-曲马多的镇痛作用得益于两者的协同性和互补性作用，ED50比吗啡大9倍。

曲马多在体内经肝脏CYP2D6酶代谢生成O-去甲基曲马多，对、、受体亲和力增加。镇痛作用为曲马多的2～4倍，为吗啡的l/35。曲马多经口服、直肠、静脉或肌内注射给药，短时间应用曲马多较少出现呼吸抑制或便秘，几无成瘾性，可代替吗啡用于中度至重度术后或慢性疼痛的镇痛。曲马多的镇痛作用显著，用于中重度、急慢性疼痛的止痛，曲马多对呼吸抑制的作用小，成瘾性也小。

镇痛药的构效关系和阿片受体 ：

天然来源和合成的镇痛药的化学结构有较大的区别，但都具有相似的药理作用，这被解释为药物都是通过与体内的阿片受体作用而呈现共同的镇痛作用。

1.阿片受体

阿片类药物的镇痛作用具有高效性、选择性及立体专属性。阿片受体有三种不同类型，分别是受体、、K，可进一步细分为2;1、 K1、K2、k37个亚型。受体镇痛活性最强，成瘾性也最强，是产生副作用的主要原因;受体成瘾性小,，镇痛作用也不明显;K受体镇痛活性介于前两者之间，但在镇痛的同时有明显的致焦虑作用。

Becket和Casy于1954年根据吗啡及合成镇痛药的共同药效构象提出了吗啡受体活性部位模型，按照这个模型，主要结合点为：①一个负离子部位;②一个适合芳环的平坦区;③一个与烃基链相适应的凹槽部位。

2.受体选择性激动剂构效关系

天然吗啡呈左旋性，其五个环稠合而成的刚性立体结构，是吗啡与阿片受体亲和性结合以及发挥内在活性的结构基础。吗啡及其衍生物多是受体选择性激动剂，其构效关系总结如下。

(1)芳环和碱性叔胺氮原子是强受体激动剂的必要结构部分，二者通过2个或3个碳原子的碳链相连接，在生理pH条件下，碱性叔胺氮原子质子化成正离子形式。

(2)芳环3位酚羟基的存在使活性显著增强。氮原子上以甲基取代活性好，当N-取代基增大到 3～5个碳原子时，如烯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基时，由激动剂转变为拮抗剂或阿片样激动-拮抗剂。当Ⅳ一苯乙基取代时，镇痛作用增强10倍。

(3)受体选择性激动剂的药效构象相同，其芳环以直立键与哌啶环相连。哌啶类和氨基酮类合成镇痛药为柔性结构，哌啶类可通过芳环与哌啶环之间的单键自由旋转与吗啡保持相似的构象。氨基酮类通过羰基碳原子和氮原子之间的静电吸引相互作用，保持与哌替啶一致的构象。