执业药师备考考点：抗抑郁症药

2014年

5-羟色胺重摄取抑制剂：

5-羟色胺重摄取抑制剂(serotoninreuptake inhibitors，SRIs)选择性地抑制神经细胞对5-HT 的重摄取，提高其在突触间隙中的浓度，发挥抗抑郁作用，对组胺受体、乙酰胆碱受体影响小，对肾 上腺素重摄取阻滞很弱，且不阻断钠通道，故不良反应比三环类显著减少。

氟西汀(Fluoxetine)及其代谢产物去甲氟西汀(demethyl fluoxetine)都选择性地抑制中枢神经系统对5-HT的再吸收，延长和增加5-HT的作用，而对中枢的去甲肾上腺素和多巴胺的重摄取是对5-HT 的重摄取的1/100。为较强的抗抑郁药，口服吸收良好，生物利用度为100%，t1/2为70h，去甲氟西汀的t1/2为330h，每日用药一次即可。

市售氟西汀是R-氟西汀和S-氟西汀外消旋混合物。其两个对映体对人体5一羟色胺重吸收转运蛋白(serotonin reuptake transporter，SERT)都显示了相似的亲和力。然而，对NE：5～HT的选择性比率显示对SERT的选择性抑制时，Js异构体大约是R异构体的l00倍。R-(+)-异构体是对SERT的长效抑制剂，大约是S-(-)-异构体的8倍。但是，5-(-)-去甲氟西汀的代谢产物作为5-HT转运蛋白的抑制剂是R-(+)一代谢产物的7倍，选择系数大约与S-氟西汀相同。

单胺氧化酶抑制荆：

单胺氧化酶(MAO)是一种催化体内单胺类递质代谢失活的酶，单胺氧化酶抑制剂可以通过抑制去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺等单胺类递质的代谢失活，而减少脑内5-HT和NA的氧化脱氨代谢，使脑内受体部位神经递质5-HT或NA的浓度增加，利于突触的神经传递而达到抗抑郁的目的。

单胺氧化酶抑制剂(Monoamine oxidase inhibitors，MAOI)是偶然发现的。在治疗肺结核的过程中，意外发现肺结核患者服用异烟肼(Isoniazid)后，有与体征不相符的现象，情绪明显提高。研究发现，这是由于异烟肼有强烈的抑制单胺氧化酶的作用。受其启发，又合成了苯乙肼(Phenelzine)和异卡波肼 (Isocarboxazid)等。但这些药物含肼的结构复杂，毒性大，副作用多，限制了在临床上的应用。

后来发现，单胺氧化酶有两种亚型，分别是MA0-A和MA0-B。MA0-A与去甲肾上腺素和5-HT的代谢有关。所以如果特异性地与MA0-A作用，则能提高药物的选择性而增强抗抑郁作用。

新发展的抗抑郁药：

1.5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂

典型的5一羟色胺和去甲肾上腺素重摄取双重抑制剂(serontonin and norepinephrine reuptake inhibi- tom，SNRIs)有度洛西汀和米那普仑。

度洛西汀(Duloxetine)是一个强效而平衡的选择性5一HT和NE双重重摄取抑制剂，对照临床试验表明，度洛西汀治疗抑郁症具有较高的有效性与安全性，并且具有起效快和治愈率高的特点，对于缓解伴随抑郁症痛苦的躯体症状特别有效，用于治疗各种抑郁。

度洛西汀可用于治疗抑郁和糖尿病外围的神经性疼痛。因度洛西汀显示出对SERTs和NETs的高度亲和力，而使其具有双重抑制性，度洛西汀在口服给药后，能被很好的吸收，在6～10h后达到血浆峰值，并且是线性的药代动力学。药物在肝脏被CYP2D6代谢成为其N-去甲基化活性代谢产物和在萘环4，5 或者是6位上的羟基化产物。它的代谢产物形成葡糖苷酸、硫酸、O-甲基共轭产物，主要由尿排出。4一羟基度洛西汀和度洛西汀有相似的药理活性。度洛西汀是个温和有效的CYP2D6抑制剂。

2.去甲肾上腺素能和特异的5一羟色胺能抗抑郁药

米氮平(Mirtazapine)是一个哌嗪并二苯并氮杂革类抗抑郁药，是抗抑郁药米安色林(Mian. serin)的电子等排体。虽然只是将苯环替换成吡啶环，但在理化性质、药代动力学、作用机制和抗抑郁活性上都有较大的影响。吡啶环增加了分子的极性，降低了它的分配系数和碱性。米安色林是有效的NET抑制剂，然而，米氮平对NET抑制的影响可以忽略(Pk =7.1 VS.5.8)。米安色林有粒细胞缺乏和白细胞减少的严重不良反应，而米氮平还没有这方面的不良反应。