执业药师备考考点：药物化学 抗精神失常药

2014年执业药师考试药理学考点，中国医考网为您整理编辑

盼噻嗪类：

1.吩噻嗪类药物的构效关系

吩噻嗪类(Phenothiazines)抗精神病药物是在研究吩噻嗪类抗组胺药异丙嗪(Promethazine)的构效关系时，发现将侧链异丙基用直链的丙基替代，抗组胺作用减弱，而产生抗精神病的作用。如果2位以氯取代，则抗过敏作用消失，抗精神病作用增强，成为第一个吩噻嗪类的药物氯丙嗪 (Chlorprom. azine)。

氯丙嗪有较强的安定作用，临床上常用来治疗以兴奋症为主的精神病，但副作用较大，主要是锥体外系副作用。

2.吩噻嗪类药物的代谢

吩噻嗪类药物在体内的代谢过程是非常复杂的，产物至少在几十种以上。该类药物与其他中枢药物相同，代谢主要受CYP450酶的催化，在肝脏进行。以氯丙嗪为例说明其代谢过程，氯丙嗪的代谢过程主要是氧化，其中5位s经氧化后生成亚砜并进一步氧化成砜，两者均是无活性的代谢物。苯环的氧化以7位酚羟基为主，还有一些3-羟基氯丙嗪、8-羟基氯丙嗪产物。这些羟基氧化物可进一步与葡糖醛酸结合，或生成硫酸酯，排出体外。羟基氧化物可在体内烷基化，生成相应的甲氧基氯丙嗪。另一条代谢途径是10N或侧链N的脱烷基反应，前者的产物是单脱甲基氯丙嗪，后者的产物是双脱甲基氯丙嗪。这两种代谢物在体内均可以与多巴胺D：受体作用，故为活性代谢物。

3.吩噻嗪类药物的一般性质

该类药物具有吩噻嗪母核，环中的S和N都是很好的电子给予体，所以特别容易氧化。氧化产物非常复杂，大约有十几种，最初的氧化产物是醌式化合物。

在空气中放置，渐变为红棕色。日光及重金属离子对氧化有催化作用，遇氧化剂则被迅速氧化破坏。

使用吩噻嗪类药物后，有一些患者在日光强烈照射下会发生严重的光毒反应。如氯丙嗪遇光会分解，生成自由基，并进一步发生各种氧化反应，自由基与体内一些蛋白质作用时，发生过敏反应。故一些患者在服用药物后，在日光照射下皮肤会产生红疹，称为光毒化过敏反应。这是氯丙嗪及其他吩噻嗪药物的毒副作用之一。服用氯丙嗪后应尽量减少户外活动，避免日光照射。

硫杂蒽类：

将碳原子取代吩噻嗪环上l0位氮原子则形成噻吨类(Thioxanthenes)，又称硫杂蒽类(Thioxan- thenes)。由于硫杂蒽衍生物的母核一般与侧链以双键相连，故有几何异构体存在。若2位取代基与侧链在同侧，称为顺式(cis)异构体，一般是Z 型;2位取代基与侧链在异侧，称为反式(tram)异构体，一般是E型。此类药物一般是顺式异构体的抗精神病的活性大于反式异构体。如顺式氯普噻吨 (Chlorprothixene)的抗精神病活性是反式异构体的57倍。推测原因，可能是顺式异构体与多巴胺受体的构象能部分重叠而有利于与受体的相互作用。

氯普噻吨是硫杂蒽类的代表药物，对精神分裂症和神经官能症疗效较好，作用比氯丙嗪强，毒性也较小。氯普噻吨的侧链以羟乙基哌嗪取代，其顺式异构体又称珠氯噻醇(Zuclopenthix01)，活性增强，作用与氟哌啶醇相同。反式异构体得到氯哌噻吨(Clopenthix01)，作用比氟哌啶醇弱。2 位是三氟甲基取代的衍生物是氟哌噻吨(Flupenthix01)，其活性超过珠氯噻醇。

氯普噻吨(Chlorprothixene)又名泰尔登(Tardan)。为淡黄色结晶性粉末，具氨臭，易溶于三氯甲烷或乙醚，溶于乙醇，不溶于水，m.P.97～98℃。具碱性，侧链的二甲氨基能与盐酸成盐。

本品加硝酸后显亮红色，在紫外灯下其溶液显绿色。

本品在室温条件下比较稳定，在光照和碱性条件下，可发生双键的分解，生成2一氯噻吨和2一氯噻吨酮。

丁酰苯类及其类似物：

在研究镇痛药哌替啶衍生物的过程中，发现将哌啶N上的甲基用丙酰基取代时，镇痛作用下降。丙酰苯基类似物除具有吗啡样活性外，还有类似氯丙嗪的作用。经构效关系研究发现，将丙基的碳链延长为丁基，可使吗啡样的成瘾性消失，因此发展了有较强抗精神失常作用的丁酰苯类(Butyrophe nones)。该类药物的抗精神病作用一般比吩噻嗪类强，已广泛用于治疗急、慢性精神分裂症，同时还可作为抗焦虑药。

氟哌啶醇(Haloperid01)是该类药物中最早应用于临床的抗精神失常药，后来发现哌啶环4位为3一三氟甲基苯基的衍生物三氟哌多 (Trifluperid0l)的活性优于氟哌啶醇。螺哌隆(Spiperone)是哌啶与咪唑酮的螺环化合物，活性也较强。氟哌利多 (Droperidol，氟哌啶)的作用非常突出，它可阻滞脑内多巴胺受体，具有非常强的安定作用和镇吐作用，其安定作用是氯丙嗪的200倍，镇吐作用是氯丙嗪的700倍。利用这一特点，把氟哌利多与镇痛药一起静脉注射，能产生特殊的称为神经安定镇痛术的麻醉状态，可用于某些小手术的麻醉。

丁酰苯类药物的锥体外系副作用较大，将氟哌利多的氧用其电子等排体硫替代，得到替米哌隆(Yimiperone)。其抗精神病的作用强，而锥体外系或运动系统的副作用则很小，但其他方面的不良反应也较多。

氟哌啶醇为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味;溶于三氯甲烷，略溶于乙醇，微溶于乙醚，几乎不溶于水;In.P.147～149℃，对光敏感。

本品于1985年上市，是通过阻断脑内多巴胺受体而发挥作用的。可以抑制多巴胺神经元的效应，并能增快、增多脑内多巴胺的转化。其特点是作用持久而强，临床用于治疗各种急、慢性精神分裂症及躁狂症，对止吐也有效。锥体外系副作用高达80%，而且有致畸作用。

二苯并二氮革类和苯并氧氮革类：

二苯并二氮革类和二苯并氧氮卓类(dibenzodiazepines and dibenzoxazepines)的代表药物为氯氮平(Clozapine)和氯噻平(Clotiapine)。氯氮平为选择性多巴胺神经抑制剂，是一种非典型精神病药物，它特异性地作用于中脑皮层的多巴胺神经元，对治疗精神病有效，而较少产生锥体外系副作用，基本不发生迟发性运动障碍。氯氮平的典型副作用为粒性白细胞减少，因而仅用于对其他药物无效的精神病患者。氯噻乎疗效与氯丙嗪相似，仍有锥体外系副作用，但较氯丙嗪为轻。

氯氮平(Clozapine)又名氯扎平，为淡黄色结晶性粉末，无臭，无味。在三氯甲烷中易溶，在乙 醇中溶解，水中几乎不溶。