执业药师备考考点：药物化学 抗癫痫及抗惊厥药

2014年

1.巴比妥类药物的构效关系与体内代谢

5位取代基的氧化是巴比妥类药物代谢的主要途径，当5位取代基为芳烃或饱和烷烃时，一般氧化为酚或醇类，由于其不易被代谢而易被重吸收，因而作用时间长，当5位取代基为支链烷烃或不饱和烃时，常氧化为醇或二醇，在体内容易发生此类氧化代谢失活，部分原型药物仍能通过肾小管吸收，因而构成了中、短效型催眠药。

巴比妥类药物还可在体内发生水解开环反应，形成酰胺及酰脲类衍生物。含硫巴比妥类很容易发生脱硫反应。

氮上的脱烷基反应进行得比较缓慢，而有些脱烷基产物排泄比较缓慢，从而在治疗过程中产生积蓄作用。

苯巴比妥(Phenobarbital)具有内酰胺一内酰亚胺的互变异构，形成烯醇型化合物，而显弱酸性，可溶于氢氧化钠溶液中，生成钠盐，溶于水作为注射用药。但苯巴比妥的酸性弱于碳酸，其钠盐不稳定，与酸性药物接触或吸收空气中的C02可析出苯巴比妥沉淀。

苯巴比妥可在服用后24h内引起头晕、困倦等后遗效应，久用可产生耐受性及依赖性。其中枢神 经系统不良反应主要包括中毒、脑病、惊厥、癫痫恶化;血液系统损害表现为再生障碍性贫血、口腔黏膜出血、免疫性溶血性贫血、出血性紫癜等。

巴比妥类同型物：

将巴比妥类药物的一个-CONH-换成-NH-即得到乙内酰脲类(hydantoins)。将乙内酰脲中的一NH一以其电子等排体-O-或-CH2-取代，分别得到了皤唑烷酮类(oxazolidinediones)和丁二酰亚胺类(succinimides)。

乙内酰脲本身无抗癫痫作用，当5位两个氢被苯基取代后即产生抗惊厥作用。1938年发现乙内酰脲类药物苯妥英(Phenytoin)，抗惊厥作用强。苯妥英钠(PhenytoinSodium)虽然毒性较大，并有致畸的副作用，但仍是控制全身强直阵挛性发作及部分性发作的重要药物。

苯妥英钠(PhenytoinSodium)是苯妥英的钠盐形式。苯妥英是一种弱酸，pKa约8.3。本品为白色粉末;无臭，味苦。在水中易溶，在乙醇中溶解，但几乎不溶于乙醚或三氯甲烷。钠盐有吸湿性。本品水溶液呈碱性，露置空气中吸收二氧化碳，出现浑浊，故应密闭保存。

苯妥英分子中含有酰胺结构，具水解性。其水溶液与碱加热可水解开环，最终产物为-氨基二苯乙酸和氨。因本品及其水溶液都不稳定，故将其制成粉针剂，临用时新鲜配制。

乙琥胺(Ethosuximide)是丁二酰亚胺类药物中效果最好的药物，生物利用度近乎100%，l0%以原型排出，主要代谢产物2-羟乙基丁二酰亚胺无生物活性。甲琥胺的活性代谢产物N-脱甲基甲琥胺的t1/2为38h，并有高度蓄积性，因此毒性远大于乙琥胺。乙琥胺是目前治疗癫痫小发作的首选药。

亚氨芪类：

亚氨芪其化学结构与三环类的抗抑郁药相似，最初用于治疗三叉神经痛，后来发现其还具有很强的抗癫痫作用。主要用于苯妥英钠等其他药物难以控制的大发作、复杂的部分性发作或其他全身性发作。

卡马西平的10-酮基衍生物奥卡西平(Oxcarbazepine)，临床用途同卡马西平。其作用可能在于阻断脑细胞的电压依赖性钠通道，因而可阻止病灶放电的发生。

卡马西平(Carbamazepine)为白色或类白色结晶性粉末，易溶于三氯甲烷，略溶于乙醇，几乎不溶于水和乙醚。本品具有多晶型，有引湿性。在干燥状态及室温下较稳定，长时间光照变色，可能是因为形成二聚体和l0，11-环氧化物所致，故需避光保存。

卡马西平在体内经CYP3A4代谢成的活性产物是卡马西平-l0，11-环氧化物，经转化为无活性的反式10，11-二羟基代谢物，经肾和胆汁排泄。

奥卡西平(Oxcarbazepine)又称氧代卡马西平，其理化性质和药理作用同奥卡西平。在胃肠道内几乎完全吸收，吸收后在体内迅速还原成具有治疗活性的代谢产物l0-羟基奥卡西平，后者的血浆浓度比奥卡西平高九倍。

奥卡西平口服剂量的96%通过肾脏排泄，仅1%以原型药物从尿中消除。l0-羟基奥卡西平除少量氧化成无活性的反式l0，11-二羟基代谢物外，其余都在肝微粒体酶催化下，与体内葡糖醛酸结合排出。

鉴于卡马西平的主要代谢酶是CYP3A4，因此易于与该酶代谢相关的药物发生药物相互作用。如可以改变苯妥英的血药浓度。另外，无论是卡马西平还是奥卡西平都可以降低25-羟基维生素D血浆中的水平。

脂肪酸类：

丙戊酸(Valproic Acid)是一类具有脂肪酸结构的抗癫痫药物。其作用机制为抑制GABA的降解或促其合成，由此增加脑中GABA的浓度，同时其体内代谢产物可明显提高脑组织的兴奋阈，而产生抗癫痫作用。为不含氮原子的广谱抗癫痫药。构效关系研究发现，如果把分支碳链延长到9个碳原子，则产生镇静作用。另外，如果取消分支，直链脂肪酸的抗惊厥作用很弱。

丙戊酸的酰胺衍生物丙戊酰胺(Valpromide)是广谱抗癫痫药，构效关系研究认为伯酰胺的作用比其他酰胺强，丙戊酰胺比丙戊酸的作用强2倍。主要适用于大发作、肌阵挛发作和失神发作，对各型小发作的效果更好。

丙戊酸的主要药用衍生物有丙戊酰胺(Valpromide)、丙戊酸钠(Sodium Valproate)和丙戊酸镁(Magnesium Valproate)o

丙戊酸的pKa为4.6，其5%的水溶液pH为7.5～9.0。

丙戊酸钠在肝内代谢生成卢和氧化反应产物，这些代谢产物均能明显提高发作阈值，但抗癫痫作用均低于其母体，主要代谢产物是2-烯丙戊酸，其作用是母体的1.3倍。另一个代谢产物是4-烯丙戊酸，被认为是产生肝毒性的物质。其他代谢产物有3-氧代丙戊酸和4-羟基丙戊酸。

丙戊酸的代谢酶是CYP2C19和CYP2C9，极易发生药物相互作用，它通过置换血浆蛋白中卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和拉莫三嗪或者抑制其代谢酶来提高其药物的血浆浓度，卡马西平、苯巴比妥、苯妥英可以降低丙戊酸的血药浓度，而非氨酯(Felbamate)可以降低其血药浓度。

丙戊酸钠(Sodium Valproate)为广谱抗癫痫药，多用于对其他抗癫痫药无效的各型癫痫，还可用于预防偏头痛和治疗双相性精神障碍。

丙戊酸钠的不良反应主要包括有镇静、体重增加、脱发、恶心呕吐、肝中毒、胰腺炎、恶血质、骨髓的无机物脱失、闭经、不孕和致畸等。

GABA类似物类：

基于癫痫发作的原因之一是脑内GABA的含量过低。从GABA的结构出发，设计GABA类似物作为GABA氨基转移酶的抑制剂。

氨己烯酸(Vigabatrin)是GABA的类似物，通过不可逆抑制GABA氨基转移酶，提高脑内GABA浓度而发挥作用。其作用有明显立体特异性，S异构体对GABA氨基转移酶抑制作用强，在动物模型中只有S异构体具有抗癫痫活性。本品耐受性良好，适用于治疗顽固性部分性癫痫发作，为治疗严重癫痫患儿有效而安全的一种抗癫痫药。

加巴赜丁(Gabapentin)为1-(氨甲基)环己烷乙酸，是GABA的环状衍生物，具有较高的脂溶性，能透过血脑屏障。在人体内不代谢，不与血浆蛋白结合。其作用机制并不是作用于GABA受体，而是增加大脑中某些组织释放GABA，使其含量增加，还可以和钙离子通道的2/亚型结合。

本品口服易吸收，2～3h达峰浓度，生物利用度与剂量有关，口服低剂量时，生物利用度为60%，剂量增加，生物利用度反而降低。清除半衰期为 5～7h。加巴喷丁用于全身强直阵发性癫痫及癫痫小发作。另外，小剂量时有镇静作用，还对疼痛有效，特别是对神经性疼痛很有效，是神经性疼痛的一线治疗药。

加巴喷丁口服吸收良好，在体内不代谢，以原型从尿中排泄。与苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或丙戊酸同时使用，不影响相互的血药浓度。本品常与其他抗癫痫药物联合使用，治疗成人的癫痫部分性发作。

其他类型：

近年来发现了一些具有抗癫痫作用的新结构类型。

托吡酯(Topiramate)属吡喃果糖衍生物，为GABA再摄取抑制剂。试验证明托吡酯对抗癫痫药物难以控制的经常发作的部分癫痫特别有效。托吡酯吸收迅速，其生物利用度大于80%～95%，并且不受食物影响，显线性药代动力学特征，在缺少抗癫痫药物酶诱导的患者中，大约70%药物以原药排泄，其余的代谢物主要是氧化和水解产物，在抗癫痫药物酶诱导的患者中，血中浓度减少，排泄增加。