执业药师备考考点：药物化学 第九章 镇静催眠药及抗焦虑药

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苯二氮革类：

苯并二氮革镇静催眠药物是一类作用于GABA(-氨基丁酸，-Amino Butyric Acid)受体的药物，其分子中含有1，4-苯并二氮革的化学结构片段。

1.苯二氮董类的构效关系

(1)3位引入羟基降低其毒性在苯并二氮革镇静催眠药物的3位上引入羟基可以增加其分子的极性，易于与葡糖醛酸结合排出体外，3位羟基衍生物多保持原有药物的活性，在临床较原药更加安全。

(2)7位有吸电子基团可增加活性1，4-苯二氮革A环上的取代基的性质对生物活性影响较大。当7位引入吸电子取代基时，药物活性明显增强，吸电子越强，作用越强，其次序为N02CF3 C1。

(3)5位取代基对活性的影响5位上的苯环取代是产生药效的重要基团之一，无苯基取代的化合物没有镇静催眠活性。5位苯环的2位引入体积小的吸电子基团(如F、Cl)可使活性增强。如氟西泮(Flurazepam，氟安定)和氟地西泮(Fludiazepam)等。

(4)1位和2位拼入三氮唑可提高稳定性为增加该类药物对代谢的稳定性，在1，4一苯二氮革的1，2位拼上三唑环，不仅可使代谢稳定性增加，而且提高了与受体的亲和力，活性显著增加。

(5)4，5位拼入含氧的嘿唑环可增加药物的稳定性4，5位双键是重要的药效团，双键饱和时可导致活性降低。

(6)生物电子等排体仍有较好的镇静催眠作用将苯二氮革的苯环用生物电子等排体如噻吩等杂环置换时，仍保留较好的生理活性。

(7)1位取代基对活性的影响。

2.苯二氮革类的理化性质

苯二氮革类镇静催眠药结构中具有1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应，这是引起该类药物不稳定、作用时间短的原因。

3.苯二氮革类药物的代谢

苯二氮革类药物代谢主要在肝脏进行，其中主要进行的代谢反应有N上去烃基、氮氧化合物还原、芳烃和烷烃的羟基化等官能团化反应。其中，N一烃基和C-3位上羟基化可得到活性的代谢物。羟基代谢物与葡糖醛酸结合排出体外。

非苯二氮革类：

鉴于苯二氮革类药物与苯二氮革受体结合没有受体亚型选择性，它们具有耐药性、停药后反跳现象、依赖性、精神运动损害及残余效应等不良反应，人们研制了特异性更好和安全性更高的新一代非苯二氮革结构的杂环类镇静催眠药。主要有含眯唑并吡啶结构的酒石酸唑吡坦(Zolpidem Tartrate)、吡咯烷酮类的佐匹克隆(Zopiclone)及艾司佐匹克隆(S-Zopiclone)、丁螺环酮(Buspirone)、坦度螺酮 (Tandospirone)和扎来普隆(Zaleplon)。

唑吡坦(Zolpidem)为咪唑并吡啶类镇静催眠药，它可选择性地与苯二氮革1受体亚型结合，与2、3受体亚型的亲和力很差;具有较强的镇静、催眠作用;因为具有较弱的碱性(pKa=6.2)和较好的亲脂性(19P=3.85)，所以具有良好的生物利用度(72%)和较短半衰期 (1.4h)。

扎来普隆(Zaleplon)结构中食有吡唑并嘧啶的杂环，其脂水分配系数为(19 P=1.23)，该药物口服吸收迅速，由于其一相代谢较快，所以只能观察到30%的生物利用度。它能与苯二氮杂1 (BZR。)受体相互作用，形成中枢神经GABAA受体-cl-离子通道复合物，故副作用低，没有精神依赖性。

丁螺环酮(Buspirone)最初是作为非吩噻嗪类抗精神病药开发的。本品缺乏抗精神病疗效，但具有出色的抗焦虑活性，并且镇静作用和a肾上腺受体阻断作用显著低于氯丙嗪。