执业药师备考考点：基于肿瘤生物学机制的药物

2014年

甲磺酸伊马替尼(1matinib Mesilate)的发现来源于对蛋白激酶C(Protein kinase C，PKC)抑制剂的研究，人们在筛选过程中发现苯胺基嘧啶类化合物(PAP)对PKC有比较好的抑制活性。在此基础上进行结构修饰，得到甲磺酸伊马替尼。

索拉非尼(Sorafenib)是一种口服的新型的作用于多个激酶靶点的抗肿瘤药物。一方面通过抑制Rafl激酶活性，阻断了 Ras/Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤细胞增殖。另一方面抑制VEGFR(血管内皮生长因子受体)、PDGFR(血小板衍生生长因子受体)等受体酪氨酸激酶活性，抑制肿瘤血管生成间接地抑制肿瘤细胞的生长。

索拉非尼口服后迅速吸收，约3h达到最大血浆浓度，血浆蛋白结合率为9.5%，片剂的平均相对生物利用度为38%一49%，消除半衰期为 25～48h。索拉非尼主要经肝CYP3A4酶氧化代谢和UGTlA9的葡糖醛酸化代谢，主要代谢产物为吡啶N氧化物，占全部代谢产物的9%-l6%，体外活性与本品作用相似。

索拉非尼用于晚期肾细胞癌的治疗，能够获得明显而持续的治疗作用;对晚期的菲小细胞肺癌、肝细胞癌、黑色素瘤也有较好的疗效。

蛋白酶体抑制剂：

泛素一蛋白酶体是细胞中重要的非溶酶体蛋白降解途径，通过调控细胞周期和细胞凋亡相关蛋白的活性，激活或抑制原癌基因及抑癌基因的表达，从而直接或间接影响各种恶性肿瘤的发生。目前，泛素一蛋白酶体途径(ubiquitinproteasome pathway，UPP)已经成为肿瘤预防和研究抗肿瘤药物的新靶点。

硼替佐米(Bortezomib)是第一个用于临床的蛋白酶体抑制剂，通过可逆性地抑制蛋白酶体的活性，阻断NFKB等多条通路，从而抑制多种重要调节蛋白的降解，诱导细胞凋亡;同时影响肿瘤细胞生长微环境，抑制肿瘤细胞在微环境中的生长和生存，对多种肿瘤的治疗均具有活性。

硼替佐米为注射冻干粉针剂，用药后清除的平均半衰期为9～15h，生物学半衰期为24h。在血浆浓度为100-1000mg/ml的范围内，硼替佐米的血浆蛋白结合率为83%。

硼替佐米主要是经细胞色素P450酶CYP3A4、CYP2C19和CYPlA2氧化代谢，次要代谢酶为 CYP2D6和CYP2C9，主要代谢途径是去硼化形成两种去硼的代谢产物，随后经羟基化代谢为数种代谢物。去硼化的本品代谢物对26S蛋白酶体无抑制作用。

硼替佐米临床用于治疗复发性和难治性多发性骨髓癌。