执业药师备考考点：抗疟药

2014年执业药师考试药理学考点，中国医考网为您整理编辑

喹啉醇类：

抗疟药研究始于从金鸡纳树皮中提取奎宁(Quinine)，奎宁为历史上少有的为人类解除痛苦的药物之一。早在17世纪就知道金鸡纳树皮可以治疗发热和疟疾，l820年就从金鸡纳树皮中提取得到了奎宁。1945年Woodward和Doering全合成出奎宁，是现代有机合成化学中的一个重要里程碑。

奎宁(Quilline)含有两个碱基，分别为喹啉环和喹核碱的两个氮原子，pKa为4.2、8.8，临床用其硫酸盐或二盐酸盐。

奎宁通过与疟原虫的DNA结合，形成复合物，抑制DNA的复制和。RNA的转录，从而抑制原虫的蛋白质合成，作用较氯喹为弱。另外，奎宁能降低疟原虫氧耗量，抑制疟原虫内的磷酸化酶而干扰其糖代谢。

奎宁的分子中有四个手性碳，即C-3(R)、C-4(S)、C-8(s)、C-9(R)，其光学立体异构活性各不相同。从植物中得到的奎宁异构体有：奎尼丁(Quinidine)、辛可宁(Cinchonine)和辛可尼定(Cinchonidnie)等。其中奎尼丁(3R，4S，8R，9S)对氯喹敏感耐药恶性疟原虫物种的活性比奎宁大2～3倍，在体内也有相同的结果，只是奎尼丁又是钠通道阻滞剂，比奎宁有更大的对心脏的副作用和降血压作用。

奎宁日用量大于1g时可产生金鸡纳反应，即头痛、耳鸣、眼花、恶心、呕吐、视力和听力减退等。

奎宁可抑制或杀灭(间日疟、三日疟)及恶性疟原虫的红内期，有解热作用和子宫收缩作用。临床上用于控制疟疾的症状。

奎宁在体内氧化代谢生成2，2-二羟奎宁，其抗疟作用大大减弱，封闭2位就可以避免该类药物生物氧化发生。因此，开发2-取代喹啉醇类抗疟新药，如甲氟喹(Mefloquine)等。

氨基喹啉类：

通过对奎宁构效关系的研究发现具有氨基侧链异喹啉化合物可能是抗疟药的基本结构。因此将碱性侧链引入4一氨基喹啉中，获得对裂殖原虫最显速效的杀虫作用衍生物，其中活性最强的为氯喹(Chloroquine)。虽然在世界多数地区出现了耐药性的恶性疟原虫，但氯喹至今对三日疟原虫和卵形疟原虫都十分敏感，对间日疟原虫，仍保持较高的治疗价值。

在对8-氨基喹啉衍生物进行研究时，发现抗疟作用强、毒性低的伯氨喹(Primaquine)。

磷酸氯喹(Chloroquine Phosphate)为4-氨基喹啉类药物，进入疟原虫体后，其分子插入疟原虫DNA双螺旋链之间，形成稳定的复合物，从而影响DNA复制、RNA的转录和蛋白质合成。氯喹及其衍生物在其4位和7位分别有氨基和氯原子，氨基侧链两个氮原子间均为4个碳，此碳链长度恰与疟原虫体DNA双螺旋浅沟之间的距离相适应，使两端N+与DNA两个链上的P043-形成离子结合，而7位上Cl则与双螺旋中鸟嘌呤上的带正电的氨基产生静电吸引。结果药物分子牢固插入DNA 双螺旋之间。

磷酸伯氨喹(Primaquine Phosphate)为8-氨基喹啉类药物，在体内转变为具有较强氧化性能的喹啉醌衍生物，能将红细胞内的还原型谷胱甘肽(GSH)转变为氧化型谷胱甘肽 (GSSH)，当后者还原时，需要消耗还原型辅酶Ⅱ(NADPH)。由于疟原虫红外期在肝实质细胞内发育本已消耗辅酶Ⅱ(NADP)，而伯氨喹的作用又干扰辅酶Ⅱ的还原过程，使辅酶Ⅱ减少，严重地破坏疟原虫的糖代谢及氧化过程。

伯氨喹作为防止疟疾复发和传播的抗疟药物，对良性疟红外期裂殖子中的各型疟原虫配子体有较强的杀灭作用，因而用于控制良性疟的复发。由于伯氨喹可杀灭热体血液中的各型疟原虫的配子体，因此具有阻断疟疾的传播作用。临床用于防治间日疟、三日疟的复发和传播，以及防止恶性疟的传播。

伯氨喹的代谢产物主要有8-(3一羧基-l-甲基丙氨基)-6-甲氧基喹啉、5-羟基伯氨喹和5一羟基-6-脱甲基伯氨喹。伯氨喹注射时可引起低血压，因此只能口服。

青蒿素类：

青蒿素(Artemisinin)是我国科学家在1971年首次从菊科植物黄花蒿(Aremisia annua Linn)提取的新型结构的倍半萜内酯化合物。

青蒿素结构中含有过氧键，遇碘化钾试液氧化析出碘，加淀粉指示剂，立即显紫色。青蒿素含内酯结构，加氢氧化钠水溶液加热后水解，遇盐酸羟胺试液及三氯化铁液生成深紫红色的异羟肟酸铁。青蒿素在体内的代谢物为双氢青蒿素、脱氧双氢青蒿素、3-羟基脱氧双氢青蒿素和9，10-二羟基双氢青蒿素。

青蒿素具有十分优良的抗疟作用，为一高效、速效的抗疟药，包括对氯喹有耐药性的恶性疟原虫感染也有效。本品主要对间日疟、恶性疟、抢救脑型疟效果良好，但复发率稍高。其口服活性低、溶解性小。

青蒿素的结构与活性关系研究表明，内过氧化物对活性存在是必需的，脱氧青蒿素(双氧桥被还原为单氧)，完全失去抗疟活性。虽然内过氧化结构对产生抗疟活性是必需的，但只有内过氧化物还不能产生足够的抗疟活性，青蒿素抗疟活性的存在归于内过氧化物一缩酮一乙缩醛一内酯的结构。经进一步的研究认为，疏水基团的存在和过氧化桥的位置对其活性至关重要。

将青蒿素c-10羰基还原得到二氢青蒿素(Dihydroartemisinin)，其抗鼠疟比青蒿素强l倍，为青蒿素在体内还原代谢物。二氢青蒿素经醚化得蒿甲醚、蒿乙醚。

蒿甲醚(Artemether)为对青蒿素进行改造得到的半合成抗疟药物，本品有两种构型，即a型和 J8型。型为黏性油，固化后的熔点为97～100%;卢型为无色片状结晶，熔点86～88。C。临床上使用为型和卢型的混合物，但以型为主，在油中的溶解度比青蒿素大。[]D25+168～173。

本品对疟原虫红内期裂殖体有杀灭作用，能迅速控制症状和杀灭疟原虫，与氯喹几乎无交叉耐药性，特别是对耐氯喹的恶性疟也显较强的活性。抗疟作用较青蒿素强l0～20倍。在体内的主要代谢物为脱醚甲基生成双氢青蒿素。

蒿甲醚的毒性比青蒿素低，治疗恶性疟、间日疟、凶险型疟等均获得满意的结果。