执业药师备考考点：药物化学抗真菌药唑类抗真菌药物

2014年

唑类抗真菌药物可抑制真菌细胞色素P450。细胞色素P450能催化羊毛甾醇14位脱-甲基而成为麦角甾醇，唑类药物抑制甾醇l4a-脱甲基酶，导致l4-甲基化甾醇的积累，诱导细胞通透性发生变化，膜渗透细胞的结构被破坏，继而造成真菌细胞的死亡。唑类抗真菌药物环上3位氮原子与血红素辅基中3价铁离子结合，阻止了用于插入羊毛甾醇的氧活化。鉴于人体内普遍存在细胞色素P450酶系，该类药物也可以与人体内其他细胞色素P450酶系的血红蛋白辅基 Fe原子配位结合，这是该类药物存在一定肝和肾毒性的重要原因。

唑类抗真菌药物的构效关系：

通过对唑类药物结构与活性的研究，将唑类抗真菌药物构效关系总结如下：

(1)分子中的氮唑环(咪唑或三氮唑)是必需的，当被其他基团取代时，活性丧失。三氮唑类化合物的治疗指数明显优于咪唑类化合物。

(2)氮唑上的取代基必须与氮唑环的氮原子相连。

(3)Ar基团为取代苯环时，其4位上的取代基有一定的体积和电负性及2位为有电负性取代基，均对抗真菌活性有利。

(4)R1、R2上取代基结构类型变化较大，其中活性最好的有两大类：R1、R2形成取代二氧戊环 结构，成为芳乙基氮唑环状缩酮类化合物，代表性药物有酮康唑、伊曲康唑。该类药物的抗真菌活性较强，但由于体内治疗时肝毒性较大，而成为目前临床上首选的外用药;R1为醇羟基，代表性药物为氟康唑，该类药物体外无活性，但体内活性非常强，是治疗深部真菌病的首选药。

(5)氮唑类抗真菌药对立体化学要求十分严格，特别是在3-三唑基-2-芳基-l-甲基-2-丙 醇类化合物中，(1R，2R)立体异构与抗真菌活性有关。

唑类抗真菌药物的代表药物：

硝酸咪康唑(Miconazole Nitrate)具有弱碱性，pKa为6.65。

硝酸咪康唑口服吸收差，血消除半衰期约为2.1h，血清蛋白结合率为90%。在体内分布广泛，可渗入炎症的关节、眼球的玻璃体及腹腔中，但在脑脊液、痰液、房水中浓度均甚低，对血脑屏障的穿透性亦差。本品主要经肝脏代谢灭活为无活性的代谢物。

硝酸咪康唑临床上静脉注射或外用，主要用于治疗深部真菌感染，对五官、阴道、皮肤等部位的真菌感染都显效。

酮康唑吸收后在体内广泛分布，可至炎症的关节液、唾液、胆汁、尿液、乳汁、腱、皮肤软组织等。对血一脑脊液屏障穿透性差，可穿过血一胎盘屏障。血清蛋白结合率为90%以上。口服达峰时间为1～4h，血消除半衰期为6.5～9h。部分药物在肝内代谢为数种无活性的代谢产物。主要由胆汁排泄，由肾排出仅占给药量的l3%，其中有2%～4%以原型自尿中排出。

酮康唑临床上用于上述真菌引起的表皮和深部感染的治疗。由于可降低血清睾丸酮水平，而用于前列腺癌的缓解治疗。但酮康唑的副作用比较大，主要是肝脏毒性和对激素合成的抑制作用，使其临床应用受到了限制。

氟康唑(Fluconazole)是在对咪唑类抗真菌药物研究的基础上，以三氮唑替换咪唑环得到的三唑类抗真菌药物，结构中含有两个弱碱性的三氮唑环和一个亲脂性的2，4-二氟苯基，使其具有一定的水溶解度。