执业药师备考考点：药剂学药物制剂的稳定性

2014年执业药师考试药理学考点，中国医考网为您整理编辑

概述：

(一)稳定性研究的意义与内容

药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之一。药物制剂生产以后须经检验符合标准后方可出厂，在运输、贮存、销售、直至临床使用之前也必须符合同一质量标准。药物制剂稳定性研究的内容包括，考察制剂在制备和保存期间可能发生的物理化学变化、探讨其影响因素，寻找避免或延缓药物降解，增加药物制剂稳定性的各种措施，预测制剂在贮存期间符合质量标准的最长时间即有效期。

药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。如果临床应用前药物制剂在体外不具备一定的稳定性，药物发生降解变质，不仅可使药效降低，有些甚至产生不良反应。这样就难以保证用药后体内的安全性和有效性。另一方面在制剂生产中，若产品因不稳定而变质，则可能在经济上造成巨大损失。

某些药物如生化制剂、抗生素制剂及某些液体制剂的稳定性问题比较突出，注射剂的稳定性研究更具有实际意义。一个新产品，从原料合成、制剂处方工艺设计到制剂生产，稳定性研究始终贯穿其中。在新药研究和申报过程中，必须考察处方因素和环境因素对药物制剂稳定性的影响，呈报稳定性研究资料。为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证患者用药的安全与有效，获得更好的社会效益和经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。

药物制剂的稳定性主要包括化学和物理两个方面。化学稳定性是指药物由于水解、氧化等因素发生化学降解，造成药物含量(或效价)下降、产生有毒或副作用的降解产物、色泽发生变化等。物理稳定性是指制剂的物理性质发生变化，如混悬剂的结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，片剂的崩解度、溶出速度改变等。

(二)制剂中药物化学降解的途径

药物由于化学结构不同，其降解反应途径也不尽相同。水解和氧化是药物降解的两个主要途径，其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生，有时一种药物可能同时产生两种或两种以上的降解反应。

影响药物制剂降解的因素及稳定化方法：

影响药物制剂化学稳定性的因素很多，主要可以分为处方因素与外界因素两个方面。

(一)处方因素

药物制剂的组成相当复杂，除主药外，还加入大量辅料，处方组成对制剂的稳定性影响较大。环

2.广义酸碱催化按照BrtinstedLowry酸碱理论，给出质子的物质称为广义酸，接受质子的物质称为广义碱。受广义酸碱催化的反应称为广义酸碱催化或一般酸碱催化。

3.溶剂的影响：溶剂作为化学反应的介质，其极性对药物的水解反应影响很大，可用介电常数来说明这种影响。

4.离子强度的影响：制剂处方中往往需要加入一些无机盐，如加入电解质调节等渗，加入抗氧剂防止氧化，加入缓冲剂调节pH值等，这些电解质的离子强度增大可能导致药物降解速度改变，因此存在离子强度对药物降解速度的影响。

5.表面活性剂的影响：溶液中加入表面活性剂可能影响药物稳定性。

6.处方中辅料的影响

(二)环境因素

环境因素包括温度、光线、空气中的氧、金属离子、湿度和水分、包装材料等。这些因素可能影响药物的稳定性，对于制订产品的生产工艺条件和包装设计十分重要。温度对各种降解途径都有影响，光线、空气中的氧、金属离子对易氧化药物影响较大。湿度、水分主要影响固体药物制剂的稳定性，包装材料是各种产品应考虑的普遍问题。

(三)药物制剂稳定化的其他方法

1.改进剂型与生产工艺

2.制成稳定衍生物对不稳定的药物进行结构改造，如制成难溶性盐、酯类、酰胺类或高熔点衍生物，可以提高其稳定性。一般水溶性越小，稳定性越好。

3.加入干燥剂及改善包装易水解药物可与某些吸水性较强的物质混合压片，这些物质起到干燥剂的作用，能够吸走药物所吸附的水分，提高药物稳定性。

固体药物制剂的稳定性：

(一)固体药物制剂稳定性的一般性特点

药物的固体剂型一般均较水溶液剂型稳定，但药物在固体状态时发生化学反应，反应机制一般比溶液状态复杂，影响反应速度的因素也较多，使试验条件不易控制。固体药物制剂稳定性具有如下特点：①一般属于多相体系的反应，反应系统中可能包括气相(空气和水气)、液相(吸附的水分)和固相，常常在不同的物相间发生几种类型的反应如氧化、水解等;②固体药物降解速度一般较缓慢，需要较长时间和精确的分析方法;③降解反应一般始于固体表面，反应过程中，内部分子受到已反应的外部分子保护，造成表里变化不一;④固体药剂中的均匀性较液体药剂差，实验测定结果重现性不如液体制剂，另外固体制剂中加入的辅料，也可能影响药物稳定性，这样就使研究固体制剂的稳定性更趋复杂;⑤药物的固体剂型在降解过程中常出现平衡现象，此时温度与反应速度的关系不宜使用 Arrhenius公式，而要应用Vant Hoff方程来处理。

(二)固体药物制剂稳定性的影响因素

1.固体药剂的晶型变化与稳定性的关系物质在结晶时受各种因素影响，常常由于结晶条件不同，造成分子间键合方式改变，分子相对排列发生变化，结晶内部形成了不同的晶体类型，称为晶型。不同晶型的药物，其理化性质有很大差异，故化学稳定性也可能出现差异。

2.固体药物制剂的吸湿水是化学反应的介质，固体药物吸收水分后，在表面会形成一层液膜，降解反应就在膜中进行。

3.固体药物制剂之间的相互作用固体剂型中可供选择的辅料很多，常用的有稀释剂、崩解剂、助流剂、黏合剂等。药物与药物、药物与辅料配伍后，各组分之间的相互作用可能导致药物的降解，如头孢环己烯胺欲制成粉针剂，选用磷酸钠、无水碳酸钠、三羟甲基氨基甲烷等碱性物质使之成盐而增加溶解度。

药物稳定性的试验方法：

稳定性研究是保证药品质量的重要手段。《中国药典》2010年版收载了原料药与药物制剂稳定性试验指导原则。规定新药申报必须进行稳定性研究，其目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

稳定性试验的基本要求是：①稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。②原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致，药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与生产工艺应与大生产一致;③供试品的质量标准应与临床前研究及临床验证和规模生产所使用的供试品质量标准一致;④加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致;⑤要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查;⑥由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。

(一)影响因素试验

影响因素试验又称强化试验，需要在比加速试验更激烈的条件下进行。

(二)加速试验

加速试验是在加速条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。原料药和制剂均需进行此项试验。

(三)长期试验

长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。原料药与制剂均需进行长期试验。

(四)经典恒温法

前述试验方法主要用于新药申请，在实际研究工作中，也常采用经典恒温法，特别对于药物水溶液型制剂，预测结果有一定的参考价值。

(五)药品的有效期以及贮藏条件