执业药师备考考点：药物化学 胰岛素分泌促进剂

2014年执业药师考试药理学考点，中国医考网为您整理编辑

磺酰脲类胰岛素分泌促进剂：

1.磺酰脲类的结构与作用特点

磺酰脲类口服降糖药具有苯磺酰脲的基本结构，不同药物的苯环上及脲基末端带有不同的取代基。这些取代基导致药物的作用强度及持续时间存在差别，因此治疗范围、适应人群和服药次数、剂量都不尽相同。本类药物不能用于1型糖尿病患者。

2.磺酰脲类代谢特点

磺酰脲类药物的代谢主要发生在肝脏，代谢产物大都经肾脏排泄。

第一代磺酰脲类的主要代谢方式是苯环上磺酰基对位取代基的氧化。

大部分第二代磺酰脲类口服降糖药的化学结构中，苯环上磺酰基的对位引入了较大的结构侧链，脲基末端都带有脂环或含氮脂环。这些药物的体内代谢方式与第一代有很大不同，其主要方式是脂环的氧化、羟基化而失活。其次，苯环上特定取代基还会发生特有的代谢反应。

3.磺酰脲类的理化性质

磺酰脲类具有弱酸性，其酸性来自与磺酰基相连的脲氮原子上氢质子的解离，pKa5。可溶于氢氧化钠溶液，因此可采用酸碱滴定法进行含量测定。

磺酰脲结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，析出磺酰胺沉淀。此性质可被用于此类药物的鉴定。

磺酰脲类易从胃肠道吸收进入血液。与其他弱酸性药物一样，磺酰脲类蛋白结合力较强，可与其他弱酸性药物竞争血浆蛋白的结合部位，互相导致游离药物浓度提高。因此在联合用药时要注意药物间的这种相互作用。

4.磺酰脲拳代轰药物

格列本脲(Glibenclamide)为白色结晶性粉末，几乎无臭，无味。略溶于三氯甲烷，微溶于甲醇或乙醇，不溶于水或乙醚。格列本脲的降糖作用相当于同等剂量甲苯磺丁脲的200倍，属于强效降糖药，可持续作用16～24h，用于中、重度2型糖尿病患者。格列本脲的代谢以脲基上环己烷的氧化、羟基化为主，主要代谢产物是仍具有15%活性的反式4-羟基格列本脲和顺式3-羟基格列本脲。代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄。由于其代谢产物仍有生物活性，肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用。因易发低血糖，应从小剂量用起。

非磺酰脲类胰岛素分泌促进剂：

1.非磺酰脲类的作用特点

该类药物与磺酰脲类的作用机制有相同之处，均是通过与胰岛细胞膜上的特异受体结合，促进膜上ATP敏感性K+通道(K+-ATP)关闭，抑制细胞 K+外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖性钙通道，使细胞外Ca2+进入细胞内，促使含有胰岛素的囊泡与细胞膜融合，通过胞吐作用向膜外释放胰岛素。但是非磺酰脲类又有着区别于传统胰岛素促分泌剂的重要特点，对K+- ATP通道具有快开和快闭作用，较其他口服降糖药起效迅速，作用时间短，使胰岛素的分泌达到模拟人体生理模式餐时胰岛素迅速升高，餐后及时回落到基础分泌状态，夜间低血糖少的要求，避免了促胰岛素分泌的持续刺激而减轻细胞的负荷。此类药物因其对餐时、餐后血糖这种显著的控制作用，被称为餐时血糖调节剂。

2.非磺酰脲类代表药物

瑞格列奈(Repaglinide)是氨甲酰甲基苯甲酸的衍生物，分子结构中含有一手性碳原子，其活性有立体选择性，S-(+)一异构体的活性是R- (-)-异构体的100倍，临床上使用其S-(+)-异构体。构象分析发现，瑞格列奈的优势构象与格列本脲及格列美脲一样，都呈u型，其中疏水性支链处于 u型的顶部，u型的底部是酰胺键，而无活性的类似物则呈现不同构象。该药无论空腹或进食时服药均吸收良好，30～60min后达血浆峰值，并在肝内快速代谢为非活性物，大部分随胆汁排泄。该药作为餐时血糖调节剂，在餐前l5min服用，经胃肠道迅速吸收，起效快，作用时间短。临床上主要用于2型糖尿病、老年糖尿病患者，并适用于糖尿病肾病者。本品与二甲双胍合用有协同降血糖作用。

那格列奈(Nateglinide)为D-苯丙氨酸衍生物，其降糖作用是其前体D一苯丙氨酸的50倍。由于其基本结构为氨基酸，决定了该药的毒性很低，降糖作用良好。那格列奈为手性药物，其R-(-)一异构体活性高出S-(+)-异构体l00倍。那格列奈体内代谢至少产生8种代谢产物，均为异丙基氧化形成，其中只有～种有微弱活性，其余均无活性。该药对B细胞的作用更迅速，持续时间更短，对周围葡萄糖浓度更为敏感，副作用小。其口服后20rain起效，生物利用度为73%，白蛋白的结合率为98%，消除半衰期为l.5h。