执业药师备考考点：药物化学肾上腺皮质激素类药

2014年

2.肾上腺皮质激素的作用

盐皮质激素的生理作用是促进肾对钠的重吸收，继而增加细胞外液量，还能促进肾对钾和氢的排泄，维持体液和电解质平衡。临床应用很少。

糖皮质激素的作用十分广泛，主要有强大的抗炎和免疫抑制作用;可维持或升高血糖浓度;增加糖原沉积、蛋白分解和脂肪降解，使脂肪分布异常;影响钙的吸收和排泄，减少体内钙储备;能促进多种内源性活性物质的作用，如增加胃酸、胃酶的分泌;还有一定的盐皮质激素作用。

3.糖皮质激素的临床应用和不良反应

糖皮质激素类药物临床用于治疗肾上腺皮质功能紊乱，自身免疫性疾病如肾病型慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎，变态反应性疾病如支气管哮喘、药物性皮炎，感染性疾病、休克、器官移植的排异反应、白血病、其他造血器官肿瘤、眼科疾病及皮肤病等疾病。临床应用中副作用较多，如水肿、皮质激素增多症 (柯兴综合征)、诱发或加重溃疡、诱发精神症状、骨质疏松、骨坏死等并发症。

糖皮质激素类药物的构效关系、化学稳定性及代谢特点：

1.糖皮质激素类药物的构效关系

糖皮质激素类药物多为氢化可的松的同型物和衍生物，这些结构修饰的目的是减轻天然皮质激素所具有的盐皮质激素作用而产生的不良反应。将糖皮质激素类药物的构效关系总结如下：

(1)将氢化可的松的1，2位脱氢，即在A环引入双键，成为泼尼松龙，其抗炎活性增大4倍，但钠潴留作用不变。糖皮质激素类药物大多具有此双键结构。

(2)在6位引人氟原子后可阻滞C-6氧化失活，如醋酸氟轻松，由于其钠潴留作用增加幅度远远大于抗炎作用的增加，只能局部外用于皮肤消炎、抗过敏等。

(3)在氢化可的松的9位引入氟原子，可将抗炎作用增强l0倍，但因同时钠潴留作用增加更多，达50倍，因此其21位形成醋酸酯的醋酸氟氢可的松全身应用是作为盐皮质激素的替补治疗药物，而作为糖皮质激素类药物只能局部外用于皮肤消炎。

(4)在引入9F的同时，再在16a位引入羟基，可消除由于引入9-F所致钠潴留作用，如曲安西龙。将其16aOH和170L-OH制成缩酮即为曲安奈德，作用持续时间延长。

(5)在l6位引入甲基，因立体障碍使l7位氧化代谢受阻，可显著增强抗炎作用，减弱钠潴留活性。地塞米松和倍他米松分别带有16-cH，和l60L-cH3，均为强效糖皮质激素药物。

(6)21一OH可以酯化，产生酯类前药。而氢化可的松的琥珀酸酯钠盐和磷酸酯钠盐，可制成水溶性注射剂，用于注射。

2.糖皮质激素类药物的化学稳定性

A环具有，-不饱和酮结构，不稳定，尤其在光催化下可转化成一系列化合物，故糖皮质激素类药物都要避光贮存。B环较稳定。c环于溶液状态时能被空气氧化，升高温度、自由基引发剂及紫外线均能加速这种氧化反应。

3.糖皮质激素类药物的代谢特点

糖皮质激素最主要的代谢方式包括：ll-羟甾脱氢酶将ll-0H转变为11-羰基氧;5-还原物和5一还原酶将4，5双键还原产生5-孕甾和5-孕甾;3a-羟甾脱氢酶将3-羰基还原为3-羟基。这些产物都是非活性的，形成葡糖醛酸结合物及硫酸酯结合物经尿及胆汁排出。

糖皮质激素类代表药物：

　　醋酸可的松(Cortisone Acetate)为白色或类白色结晶性粉末，无臭，初无味，随后有持久的苦味。本品在三氯甲烷中易溶，在丙酮或二氧六环中略溶，在乙醚或乙醇中微溶，在水中不溶。

醋酸可的松易从胃肠道吸收，并迅速在肝中转化为它的活性代谢产物氢化可的松。可的松的生物半衰期仅有30min。醋酸可的松从肌内注射部位的吸收要明显慢于口服制剂。

由于与其他同类药物相比，可的松的糖皮质激素活性较弱，而盐皮质激素活性较强，因此主要用于肾上腺皮质功能减退的替代治疗及眼科局部用药。

地塞米松(Dexamethasone)为白色或类白色结晶性粉末，无臭，有苦味。略溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氧六环，微溶于三氯甲烷，极微溶于乙醚，几乎不溶于水。需避光保存。

地塞米松易从胃肠道吸收，能通过胎盘。血浆中的生物半衰期为l90min。与血浆蛋白的结合率约为77%，少于其他大多数的皮质激素药物。口服后4h内有l5%自尿中排泄，其中50%以葡糖苷酸形式排泄，50%以非结合形式排泄。

地塞米松的21一OH可经酯化修饰成前药，如醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠以及17，21-双酯化如丙酸地塞米松等，增加稳定性及适应不同制剂的需要。

地塞米松是在氢化可的松结构中引入△1，2、9-F和16CH3后得到的强效、长效糖皮质激素药物，适用于各种严重的炎症、休克、过敏性疾病等危重患者，不适用于替代疗法。不宜久用，否则易发多种不良反应和并发症。