执业药师备考考点：药物化学 非甾体抗炎药

2014年

芳基丙酸类非甾体抗炎药：

在研究植物生长激素时发现一些芳基乙酸类化合物具有消炎作用，后对其衍生物进行研究，发现在苯环上增加疏水基团可使抗炎作用增强。4-异丁基苯乙酸是这类化合物中首先应用于临床的抗炎镇痛药，但长期或大剂量应用后，会导致门冬氨酸氨基转移酶升高。在其乙酸基的碳原子上引入甲基得到布洛芬，其解热镇痛作用增强，且毒性降低，在临床上得到广泛应用。

1，2-苯并噻嗪类非甾体抗炎药：

1，2-苯并噻嗪类结构的抗炎药又被称为昔康类。该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。

1.1，2-苯并噻嗪类非甾体抗炎药的结构特点

1，2-苯并噻嗪类非甾体抗炎药被称为昔康类，是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。本类药物虽无羧酸基团，但因为分子中存在互变异构，亦有酸性，pKa在4～6之间。该类药物对胃肠道的刺激比一般非甾体抗炎药小，为选择性COX一2抑制剂，而对COX1的抑制作用小。代表药物有吡罗昔康、美洛昔康、舒多昔康、氯诺昔康等，均为抗炎镇痛作用强、毒性小的长效药物。

2.1，2-苯并噻嗪类非甾体抗炎药的构效关系

4一羟基一l，2-苯基噻嗪酰胺的通用结构如下所示，当R1为甲基时，此类化合物具有光学活性。氨甲酰取代基R，一般为芳环或芳杂环取代，而烷基取代的活性较差。l，2～苯并噻嗪类非甾体抗炎药为酸性化合物，且N-杂环氨甲酰的酸性要强于Ⅳ一芳香氨甲酰化合物，酸性增强可以稳定整个分子结构。一级氨甲酰的活性要明显高于二级氨甲酰的活性，因为NH键能够使共振结构式趋于稳定。芳环为邻位取代时，活性变化的规律不明显。而较芳环对位取代的衍生物，其间位取代的衍生物活性明显要高。其中，间位氯取代的衍生物活性最高。当取代基R为芳杂环时，pKa一般是2-4之间，抗炎活性增加约7倍。

3.1，2-苯并噻嗪类非甾体抗炎药的的代谢过程

此类化合物在人体的代谢很完全，只有大约5%的药物以原型的形式排出体外。在人体的代谢产物主要是毗啶环羟基化与葡糖醛酸结合的产物。除此之外，还有芳环取代的代谢产物。吡罗昔康所有的代谢产物均无抗炎活性。

4.1，2一苯并噻嗪类非甾体抗炎药的代表药物

吡罗，康(Piroxicam)为类白色至微黄绿色的结晶性粉末，无臭。本品在三氯甲烷中易溶，在丙酮中略溶，在乙醇或乙醚中微溶，在水中几乎不溶，在酸中溶解，在碱中略溶。m.P.198～202。C，熔融时同时分解。

选择性C0-2抑制剂：

非甾体抗炎药通过抑制COX，抑制炎症部位的前列腺素合成，而产生抗炎作用。但因为抗炎药也使对胃黏膜有保护作用的前列腺素的分泌受到抑制，因而产生胃肠道的不良反应，从而限制此类药物的应用。进一步研究人们发现，COX存在两种亚型，其中COX-2是导致炎症的亚型。

选择性COX一2抑制剂的代表药物：

塞来昔布(Celecoxib)为白色或浅黄色粉末，不溶于水，溶于甲醇、乙醇、二甲亚砜等有机溶剂。m.P.160～163℃。

本品口服吸收快且完全，吸收后广泛分布于全身各组织，可在肝脏中发生氧化代谢，即苯环上4-甲基的羟基化，之后可进一步氧化成羧酸。羧酸代谢物可与葡糖醛酸结合，从尿中排出。

本品的不良反应主要有磺胺过敏反应、消化道反应、神经系统反应以及心血管系统反应等。

本品主要通过细胞色素P450 CYP2C9代谢，故CYP2C9抑制剂氟康唑能够抑制其代谢而使其血药浓度增高约1倍。此外，抗酸剂能够降低本品的吸收。

本品用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛，也可用于减少家族性腺瘤性息肉患者结直肠的息肉数目的辅助治疗。本品对急、慢性疼痛均无病因性治疗作用。

帕瑞昔布(Parecoxib)为全球第一种注射用选择性COX一2抑制剂。

本品是伐地昔布的前体药物。作用机制与伐地昔布相似。本品在静注或肌内注射后经肝酶水解，迅速转化为有药理学活性的物质伐地昔布。本品的半衰期约为22min。本品适用于手术后疼痛的短期治疗。

新结构类型的非甾体抗炎药：

尼美舒利(Nimesulide)为黄色或淡黄色结晶粉末，易溶于丙酮，微溶于乙醇，不溶于水。m.P.148～150℃。

本品属非甾体抗炎药，具有抗炎、镇痛、解热作用。其作用机制可能与抑制前列腺素的合成、白细胞介质的释放和多形核白细胞的氧化反应有关。

本品适用于慢性关节炎(包括类风湿性关节炎和骨关节炎等)、手术和急性创伤后的疼痛，耳鼻咽部炎症引起的疼痛，上呼吸道感染引起的发热症状等。