执业药师备考考点：药物化学 解热镇痛药

2014年

解热镇痛药的构效关系和毒性 ：

1.水杨酸类解热镇痛药的构效关系

(1)水杨酸分子中的羧酸基团是产生抗炎活性的必要结构。如酸性降低，虽然保留了镇痛作用，但抗炎作用基本消失。

(2)若改变苯环上的羧基和羟基的邻位关系，可使活性消失。

(3)分子中游离羧基的存在是引起胃黏膜刺激的主要原因，因此将阿司匹林制成盐或酯，如乙酰水杨酸铝等，可减小其副作用。

(4)水杨酸分子中苯环的5位引入芳环，可使其抗炎活性增加。

2.解热镇痛类药物的毒性

(1)水杨酸类(salicylic acids)药物如阿司匹林长期大量用药易出现不良反应，常见有胃肠道出血或溃疡、可逆性耳聋、过敏反应和肝、肾功能损害等。

(2)乙酰苯胺类(acetanilide)药物如对乙酰氨基酚主要与体内葡糖醛酸结合或形成硫酸酯直接从肾脏排出，极少部分可由细胞色素P450氧化酶系统代谢为对肝有毒害的Ⅳ一羟基衍生物，此物质还可转化成毒性代谢产物乙酰亚胺醌，该代谢产物是对乙酰氨基酚产生肾毒性和肝毒性的主要原因。

(3)吡唑酮类药物是较早用于解热镇痛的药物之一，因其作用持久，且对胃肠道无刺激作用而被广泛应用于临床。但由于此类药物可引起白细胞减少、粒细胞缺乏等不良反应，现在临床应用较少。

解热镇痛药的代表药物：

阿司匹林(Aspirin)又名乙酰水杨酸。本品为白色结晶性粉末，无臭或略带醋酸臭，味微酸，遇湿气即缓慢水解。由于本品分子中含有羧基而呈弱酸性，其pKa为3.49。本品在乙醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中溶解，在水中或无水乙醚中微溶，在NaOH或Na2C03溶液中溶解，同时分解。 m.P.135～140℃。

本品分子中具有酯键可水解，产生水杨酸，其分子中由于含有酚羟基，在空气中久置，易被氧化成一系列淡黄、红棕甚至深棕色的醌型有色物质，而使阿司匹林成品变色。

本品为环氧化酶(COX)的不可逆抑制剂，可以使COX发生乙酰化反应而失去活性，从而阻断前列腺素等内源性致热、致炎物质的生物合成，起到解热、镇痛、抗炎的作用。临床上用于治疗感冒发热和缓解轻、中度的疼痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛及月经痛等，是治疗风湿热和类风湿性关节炎的首选药物。

本品在阻断前列腺索生物合成的同时，也可减少血小板血栓素A2的生成，起到抑制血小板凝聚和防止血栓形成的作用。常采用小剂量的阿司匹林(25～50mg/d)预防血栓的形成。近来的研究发现，本品还具有预防结肠癌的作用。