执业药师备考考点：乙酰胆碱酯酶抑制剂

2014年

溴新斯的明(Neostiglnine Bromide)为白色结晶性粉末，无臭，味苦，极易溶于水，水溶液呈中性。新斯的明的化学结构由三部分组成，即季铵阳离子部分、芳环部分及氨基甲酸酯部分。新斯的明来自于对毒扁豆碱的结构简化，用芳香胺代替三环结构，且引入季铵离子一方面增强与胆碱酯酶的结合，另一方面降低中枢作用。另外，N-甲基氨基甲酸酯不够稳定，易水解而失去活性，经改变成Ⅳ，Ⅳ一二甲基氨基甲酸酯后则不易水解。

乙酰胆碱酯酶复活剂：

一些有机磷农药和含磷的化学毒气是乙酰胆碱酯酶不可逆的抑制剂，它们的作用机制与上述可逆性酶抑制剂相同，只是生成的磷酰化酶的水解速率非常慢，以致很难经水解重新释放出活性的胆碱酯酶，所以称为不可(难)逆性AChE抑制剂。其结果导致乙酰胆碱在体内堆积，发生一系列中毒症状，需及时用胆碱酯酶复活药救治。

磷酸酯类不可逆胆碱酯酶抑制剂中毒，是由于磷酰化乙酰胆碱酯酶水解速度非常慢，比羧酸酯类要慢得多。因此，解毒剂需要是比水更强的亲核性试剂，进攻磷酰酯键，重新释放出活性的酶。理想的解毒剂应该对胆碱酯酶有高的选择性和结合能力，并在结构中带有强亲核性基团如羟胺，此基团的位置应与酶中磷酰化丝氨酸残基位置接近。由此人们设计了吡啶甲醛肟季铵盐，设想分子中季铵正离子可以增加对磷酰化酶阴离子部位的亲和性，分子中的肟基中亲核性的氧原子与磷酰化酶的磷原子处于适宜的距离，通过亲核性反应断裂丝氨酸氧原子与磷原子间的酯键，重新释放出活性的乙酰胆碱酯酶。吡啶甲醛肟有三种异构体，其中2一毗啶甲醛肟季铵盐最有效，其原因是当肟基处于邻位时，季铵离子和肟基氧原子与磷酰化酶相互作用的空间距离最匹配。

碘解磷定(Pralidoxime Iodide)用作有机磷中毒的解毒时，要注意：中毒早期用药效果较好，一旦经过数小时，磷酰化酶已老化，就难以发挥作用了;对不同有机磷化合物的解毒作用不同，如对1605、1059、特普、乙硫磷的疗效较好，而对敌敌畏、乐果、敌百虫等效果较差或无效;对轻度有机磷中毒，可单独应用本品或阿托品以控制症状，中、重度中毒时必须合并应用阿托品。解磷定在体内迅速被分解，维持作用时间短(1.5～2h)，根据病情须反复给药。